生物药品制造行业监管体制及主要政策

（一）生物药品制造行业管理情况

医药行业是我国国民经济的重要组成部分，包括医药工业和医药商业两大类。医药工业又可分为化学药品原料药制造、化学药品制剂制造、中药饮片加工、中成药制造、生物药品制造、卫生材料及医药用品制造、制药机械制造和医疗仪器设备及器械制造八大子行业。

1、我国扶持生物制药产业发展的主要政策

生物制药行业的发展受到我国各方面政策的支持，具体如下表所示：

名称、涉及生物医药的主要内容

《中国制造2025》、生物医药被确定为实现重点突破的领域之一，并提出要发展针对重大疾病的化学药、中药、生物技术药物新产品，重点包括新机制和新靶点化学药、抗体药物、抗体偶联药物、全新结构蛋白及多肽药物、新型疫苗、临床优势突出的创新中药及个性化治疗药物。

《国民经济和社会发展“十三五”规划纲要》、加快突破新一代信息通信、新能源、新材料、航空航天、生物医药、智能制造等领域核心技术。加快发展合成生物和再生医学技术。

《当前优先发展的高技术产业化重点领域指南（2011年度）》、抗心脑血管疾病类的药物属于优先发展的高技术产业化重点领域。

《产业结构调整指导目录（2011）》（国发[2011]09号）、“拥有自主知识产权的新药开发和生产，天然药物开发和生产，现代生物技术药物”被列入该目录的鼓励类投资项目并享受相关优惠政策。

《“十三五”国家科技创新规划》（国发〔2016〕43号）、发展先进高效生物技术：新型生物医药技术。开展重大疫苗、抗体研制、免疫治疗、基因治疗、细胞治疗、干细胞与再生医学、人体微生物组解析及调控等关键技术研究，研发一批创新医药生物制品，构建具有国际竞争力的医药生物技术产业体系。支持面向生物医药、集成电路等优势产业领域建设若干科技创新平台，形成具有国际竞争力的高新技术产业集群。

《医药工业发展规划指南》（工信部联规〔2016〕350号）、提高抗体药物、肿瘤免疫治疗药物等生物技术药物的研发和制备水平，加快临床急需的生物类似药和联合疫苗的国产化。提高抗体药物、肿瘤免疫治疗药物等生物技术药物的研发和制备水平，加快临床急需的生物类似药和联合疫苗的国产化。

《关于促进医药产业健康发展的指导意见》（国办发〔2016〕11号）、《意见》提出到2020年，医药产业创新能力明显提高，供应保障能力显著增强，90%以上重大专利到期药物实现仿制上市，临床短缺用药供应紧张状况有效缓解的目标。同时提出“深化对外合作，拓展国际发展空间”的任务，具体包括优化产品出口结构、推动国际注册认证、加快国际合作步伐。

《关于加快医药行业结构调整的指导意见》（工信部联消费[2010]483号）、紧跟世界生物技术飞速发展的步伐，研发防治恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、艾滋病以及免疫缺陷等疾病的基因工程药物和抗体药物，加大传染病新型疫苗研发力度，争取有15个以上新的生物技术药物投放市场。

《关于深化医药卫生体制改革的意见》（中发[2009]6号）、深化医药卫生体制改革的总体目标是：建立健全覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度，为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务。到2020年，覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度基本建立。普遍建立比较完善的公共卫生服务体系和医疗服务体系，比较健全的医疗保障体系，比较规范的药品供应保障体系，比较科学的医疗卫生机构管理体制和运行机制，形成多元办医格局，人人享有基本医疗卫生服务，基本适应人民群众多层次的医疗卫生需求，人民群众健康水平进一步提高。

《促进生物产业加快发展的若干政策》（国办发[2009]45号）、引导技术、人才、资金等资源向生物产业集聚，促进生物技术创新与产业化，加速生物产业规模化、集聚化和国际化发展。

《国家重点支持的高新技术领域》（国科发火[2008]172号）、“天然产物有效成份的分离提取技术”属于国家重点支持的高新技术领域。

《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》、规范生物类似药的研发与评价，推动生物医药行业的健康发展。

2、国内药品行业监管体制

国内行业监管体制的具体情况如下表所示：

国家食品药品监督管理总局（CFDA）、为行业主管部门，负责对各类药品、医疗器械和卫生材料的研究、生产、流通及使用进行行政监督和技术监督；各省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。

国家卫生和计划生育委员会、制定医药行业发展战略和长远规划，对医药政策运行进行宏观调控，负责医药行业的统计、信息工作，药品药械储备及紧急调度职能；统筹规划与协调全国卫生资源配置，指导区域卫生规划的编制和实施。

国家发展和改革委员会、制定药品价格政策，监督价格政策的执行，调控药品价格总水平。

人力资源和社会保障部、拟定医疗保险的规则和政策，编制《国家基本医疗保险和工伤保险药品目录》。

由于事关广大人民群众的身体健康，药品的生产、流通和使用等环节均受到政府有关部门的严格监管。国家食品药品监督管理局为行业主管部门，对药品的研究、生产、流通和使用进行全过程监督管理，各省、自治区和直辖市人民政府食品药品监督管理部门负责本行政区域内的药品监督管理工作。

制药行业需按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品生产质量管理规范》及相关医药法律法规的规定进行生产经营，行业主要管理制度包括：

（1）药品的生产许可制度

《中华人民共和国药品管理法》第七条规定：开办药品生产企业，须经企业所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准并发给《药品生产许可证》，凭《药品生产许可证》到工商行政管理部门办理登记注册。无《药品生产许可证》的，不得生产药品。《药品生产许可证》应当标明有效期和生产范围，到期重新审查发证。

（2）药品的生产质量管理制度

《中华人民共和国药品管理法》第九条规定：药品生产企业必须按照国务院药品监督管理部门依据本法制定的《药品生产质量管理规范》组织生产。药品监督管理部门按照规定对药品生产企业是否符合《药品生产质量管理规范》的要求进行认证。对认证合格的，发给GMP认证证书。只有持有认证证书的企业才能进行认证范围内的药品生产。

2011年2月，国家药监局发布《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（简称“新版GMP”）。自2011年3月1日起，新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间应符合新版GMP的要求。现有药品生产企业给予不超过5年的过渡期，并依据产品风险程度，按类别分阶段达到新版药品GMP的要求。对于血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的药品生产企业（车间），应在2013年12月31日前达到新版GMP规范要求，否则上述规定期限后不得继续生产药品。

（3）药品注册管理制度

①《药品注册管理办法》

根据《药品管理法》、CFDA《药品注册管理办法》，药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进口药品申请及其补充申请和再注册申请，其中新药申请、仿制药申请的主要规定如下：

新药申请、未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。、研制新药必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。完成临床试验并通过审批的新药，由国务院药品监督管理部门批准，发给新药证书。

仿制药申请、生产CFDA已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。、仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。

②解决药品注册积压问题的意见

2015年7月31日，CFDA进一步发布了《国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》（2015年第140号），向社会征求解决药品注册申请积压问题的意见，并提高仿制药审批标准，明确提出“仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号”，同时优化和改变生物等效性试验审评程序，着力解决积压的同品种、注册申报造假行为等问题。

2016年2月26日，CFDA发布《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》（食药监药化管〔2016〕19号），将“申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请；在中国境内用同一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请”纳入优先审评审批的范围。

CFDA关于药品申报注册审批的改革举措，进一步督促了现有申请人进行自查并严惩药品注册申请造假行为；体现了对积压品种集中评审，对临床急需药品加快评审；对生物等效性试验由审批制改为备案制等政策导向，将有效促进国内药品研发的转型升级，对于研发实力较强，质量控制水平较高的医药企业进一步巩固优势地位具有重要意义。

③《药品上市许可持有人制度试点方案》

2016年5月26日，国务院办公厅印发《关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》。当前，我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的管理模式，仅允许药品生产企业在取得药品批准文号，经药品生产质量管理规范认证后，方可生产该药品。

实践中，药品研发机构和科研人员无法取得药品批准文号，新药研发机构获得新药证书后只能将相关药品技术转让给药品生产企业。药品上市许可持有人制度与现行药品注册管理制度最主要的区别在于，允许研发机构及科研人员持有药品批准文号，成为药品上市许可持有人，并对该药品的安全性、有效性和质量可控性负全面责任。开展药品上市许可持有人制度试点是药品审评审批制度改革的一项重要内容，对于鼓励药品创新、提升药品质量具有重要意义。

（4）国家药品标准制度：

国家药品标准是指国家为保证药品质量所制定的质量指标、检验方法以及生产工艺等技术要求，包括国家药监局颁布的《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、《国家药品监督管理局国家药品标准》。国务院药品监督管理部门组织药典委员会，负责国家药品标准的制定和修订。

自2010年10月1日起，《中华人民共和国药典》2010年版（简称“2010年版药典”）正式执行。2015年6月18日，国家食品药品监督管理总局发布《中华人民共和国药典》，并于2015年12月1日起正式实施。药品注册标准不符合新版《药典》有关要求的，药品生产企业应按《药品注册管理办法》的有关规定提出补充申请。对于药品注册标准中收载的检验项目多于新版《药典》规定的或质量指标高于新版《药典》要求的，在执行新版《药典》的基础上，应同时执行原标准的相应项目和指标。新版《药典》品种项下未收载的制剂规格，其质量标准按新版《药典》同品种相关要求执行，规格项按原批准证明文件执行。

（5）药品定价制度：

根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》，国家对药品价格实行政府定价、政府指导价或者市场调节价。列入国家基本医疗保险药品目录的药品以及国家基本医疗保险药品目录以外具有垄断性生产、经营的药品，实行政府定价或者政府指导价。对其他药品，实行市场调节价。依法实行政府定价、政府指导价的药品，由政府价格主管部门制定和调整价格。

（6）药品委托生产制度的相关规定：

对具备一定条件的药品生产企业，经药品监督管理部门批准，允许这些企业接受委托生产药品，其目的是可以充分利用现有生产条件，减少重复投资和建设，有利于优化资源配置，促进医药产业的结构调整。

根据《接受境外制药厂商委托加工药品备案管理规定》，境内药品生产企业接受境外制药厂商委托加工药品时，委托方应是持有该加工药品境外上市许可或销售许可的制药厂商或其委托代理人。受托方应是持有与该加工药品的生产条件相适应的药品GMP证书的境内药品生产企业。

（7）药品集中招标采购制度：

2000年7月，卫生部、国家发展计划委员会、国家经济贸易委员会、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合下发了《医疗机构药品集中招标采购试点工作若干规定》，随之又出台了《药品招标代理机构资格认定及监督管理办法》，2001年7月，国务院再次下发了《关于进一步做好医疗机构药品集中招标采购工作的通知》，以这三个文件为标志，我国药品集中招标制度正式确立。此后，由政府主导的药品集中招标开始在全国推开。

卫生部等部委、2009年1月17日、关于进一步规范医疗机构药品集中采购工作的意见、《意见》规定，“药品集中采购由批发企业投标改为药品生产企业直接投标，由生产企业或委托具有现代物流能力的药品经营企业向医疗机构直接配送，原则上只允许委托一次”，医药商业行业的市场和经济效益集中度将会显著提高。

国务院办公厅、2015年2月28日、关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见、《意见》按照市场在资源配置中起决定性作用和更好发挥政府作用的总要求，借鉴国际药品采购通行做法，充分吸收基本药物采购经验，围绕“招什么、怎么招，怎么配送，怎么结算，如何监管”等关键环节，提出了一系列有针对性的具体措施。根据药品供应保障情况实行分类采购，调动药品生产企业积极性，增强医院参与度。鼓励药品生产企业与医院直接结算药品货款，与配送企业结算配送费用，进一步减少中间环节。强化生产企业主体责任，确保药品配送及时到位。《意见》指出，各省（区、市）人民政府要加强对公立医院药品集中采购工作的组织领导，2015年全面启动新一轮公立医院药品集中采购工作。鼓励各地结合医改进展和工作实际，积极探索药品集中采购的多种形式，实现药品集中采购政策效益最大化。

（8）药品召回制度

2007年11月我国施行《药品召回管理办法》（国家药监局令第29号），药品生产企业可收回已上市销售但存在安全隐患的药品，并明确生产企业是药品安全的第一责任人。

（9）药品采购“两票制”

2016年12月26日，国务院医改办等八个部门联合印发《关于在公立医疗机构药品采购中推行“两票制”的实施意见（试行）》（国医改办发〔2016〕4号）。“两票制”，是指药品生产企业到流通企业开一次发票，流通企业到医疗机构开一次发票。“两票制”实施后对发行人的影响主要体现在以下几个方面：

①  为业务发展提供了机遇

“两票制”旨在通过缩减药品流通环节，达到逐步降低药品价格的目的。一直以来，多级经销商模式是药品流通领域最通行的方式。“两票制”的实施对绝大部分药品生产企业提出了前所未有的挑战，但同时也为部分药品生产企业提供了良好的发展机遇。

②  销售模式的影响

“两票制”主要规范药品在国内市场的流通，对肝素原料业务无重大影响。目前，肝素制剂业务的销售模式主要以国内经销商为主，由全国各地专业经销商将肝素制剂推向终端医院销售市场。

“两票制”要求从药品生产企业到医疗机构只能开两次发票。若的经销商无法直接将生产的制剂产品制剂销售至医疗机构，将不能符合“两票制”的要求，需要选择满足“两票制”条件的经销商进行合作，或者直接与医疗机构建立业务关系，建立自有的药品物流配送体系。

1、积极拓展符合“两票制”的经销商将对现有制剂经销商是否符合“两票制”的要求进行审核，同时积极拓展经销商渠道，并提供更加全面、准确的学术推广服务。

2、建立并完善现有营销体系将根据“两票制”的要求，逐步建立并完善现有的营销体系。将加大在营销体系的投入，如提高营销人员专业素质、药品推广及技术服务能力、完善药品需求及物流系统等。

3、国外药品行业监管体制

美国和欧盟是全球最主要的药品消费市场，我国药品生产企业需通过美国FDA或欧盟药品监管部门的批准方可向上述地区出口药品。

（1）美国FDA的药品监管政策FDA

隶属于美国健康与公众服务部（U.S.DepartmentofHealthandHumanServices），FDA的职能是在美国境内负责对药品进行监督管理，在美国上市销售的药品的上游原材料供应商往往会延伸到美国境外，FDA要求此类供应链上的外国供应商需符合一定的生产要求以保证在美国上市药品的安全性和有效性。因此，FDA会对这些外国供应商进行检查，若检查结果不符合FDA的规定，FDA可禁止该供应商将产品出口至美国。FDA一般通过定期或不定期的检查行使其对监管体系内的药品生产企业的监管权利。

①、FDA对原料药的监管

根据美国食品、药物及化妆品法案（FederalFood,Drug,andCosmeticAct）的规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药）都需要经过FDA的批准，所有关于药物的生产、加工、包装等过程均应严格符合动态药品生产管理规范（cGMP）的要求，包括起始原料或药用中间体的接收、生产、包装、标签、质量控制、储存和配送等过程。

原料药出口到美国一般需向FDA递交药物主文件（DrugMasterFile，DMF），并通过FDA的批准。这包括两个阶段：一是DMF文件的登记，递交的DMF文件应对所申请的药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量进行详尽的描述；二是当DMF文件登记完成、使用该原料药的制剂生产企业提出药品申请以后，FDA专员将对原料药企业进行cGMP符合性现场检查，通过对生产管理和质量管理等药品生产全过程的全面考察，判断该原料药企业的生产设施和质量管理体系是否符合cGMP标准。

现场检查完成后，FDA会向被检查企业签发设施检查报告（EstablishmentInspectionReport,EIR）。EIR结论为通过的，该DMF项下的产品获得美国市场的准入，并纳入FDA的监管体系。

②FDA对新药、仿制药的监管

根据美国联邦法律的规定，任何一种在美国上市流通的药品，都必须通过FDA的审评。FDA药品审评与研究中心（CDER）负责全美国的新药审评和仿制药审评工作。

CDER的新药审评包括两个过程：一个是新药临床试验申请（IND）审评过程，另一个是新药申请（NDA）审评过程。CDER的仿制药办公室（OGD）负责有关仿制药的审评工作。由于仿制药审评不需要提交证明药品安全有效的临床前试验数据和临床试验数据，OGD一般按简略新药申请（ANDA）办理仿制药的审评流程。

（2）欧盟的药品监管政策：

①欧盟对人用药品的监管

根据欧盟有关法令，任何计划在欧盟市场上市的人用药品（MedicinalProductsforHumanUse）必须通过不同的程序向欧盟药品管理局提出药品上市许可申请，经过审查评价获得上市许可后，才能够合法上市。欧盟药品的上市审批程序既有针对整个欧盟市场的集中审批程序，又有成员国自主的非集中审批程序，后者包括各成员国自主的“成员国审批程序”和各成员国之间的“相互认可程序”。通过欧盟集中审批程序获得上市许可的药品，可在任意一个成员国市场销售。

③  欧盟对原料药的监管：

通过CEP认证并取得相关CEP证书是原料药产品进入欧盟市场的重要途径。CEP认证是欧洲药品质量委员会（EDQM）对已经收载到欧洲药典中的原料药设置的独立质量评价程序。

原料药生产商可独立地向EDQM提出申请，同时生产商必须承诺其产品生产过程的质量管理严格遵循欧盟GMP标准，在文件审查和可能的现场检查通过之后，EDQM会向原料药的生产商颁发CEP证书。如果拟上市的药品中使用的原料药已获得CEP证书，该药品的上市许可申请即可直接使用该证书，审评当局不再对该原料药的质量进行评价。同时，已获得CEP证书的原料药产品可以用于欧洲药典协定公约成员国内的所有药物制剂生产厂家的制剂生产。

4、国内外肝素行业的主要政策：

①通用性规定

产品的出口市场以美国及欧洲为主。美欧地区是全球最大的肝素类药品消费市场和肝素原料药进口地区。出于对动物性药品安全性和可追溯性的考虑，美国和欧洲对肝素原料药和肝素制剂的整个生产过程的质量控制要求非常严格，通常要求肝素原料药生产厂商除需要通过本国GMP认证外，还需通过美国FDA检查或取得欧盟CEP认证，同时原料药质量标准需符合美国药典或欧盟药典的有关规定。

②美国FDA《依诺肝素钠指南草案》

2008年“百特事件”后，由美国药典委员会组成的“肝素钠特别专家小组”对美国药典中有关肝素钠条目的质量标准进行了修改，包括新的鉴别方法、新的效价测定方法和附加杂质测试等。此外，欧盟在2010年8月1日出台了新的肝素质量标准，采用具有高度专一性的氢核磁共振波普法和阴离子高效液相色谱试验法（SAX-HPLC）取代比旋光度法和层电泳法对肝素进行鉴别。美欧地区对肝素类产品质量标准的不断提升，对肝素生产企业的质量控制水平亦提出了更高的要求。

2011年10月，美国FDA发布了《依诺肝素钠指南草案》（《DraftGuidanceonEnoxaparinSodium》），对依诺肝素仿制药提出了更为明确的技术要求，包括：1、理化性质等同；2、肝素原料来源和解聚方式等同；3、二糖结构单元、片段图和低聚糖类序列等同；4、生物学和生化检测等同；5、人体药效学等效研究（人体内药效学特征：抗因子Xa、抗因子IIa活性），即五个一致性要求，对进入美国市场的低分子肝素制剂仿制药标准提出了更高要求。

③CFDA《关于低分子量肝素类药品的审评思考》

2010年，CFDA发布《关于低分子量肝素类药品的审评思考》提出，依据仿制药必须遵循“仿制要同，质量一致、临床可替代”的原则，建议企业对照欧洲药典那屈肝素钙、达肝素钠和依诺肝素钠的要求以及国外已上市原研发厂产品，根据不同工艺、末端结构、分子量及其分布、抗Ⅹa因子活性、抗Ⅱa因子活性、抗Ⅹa因子与抗Ⅱa因子活性比对低分子肝素进行分类研究与完善，然后按照相应的注册分类进行申报。

④CFDA药品审评中心《关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见》

2013年11月，药品审评中心发布《关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见》，该《意见》明确指出，根据FDA于2011年10月发布的《依诺肝素钠生物等效性指南草案》，药品审评中心对国内低分子肝素类产品仿制的技术要求进行了研讨，要求国内企业申报的低分子肝素类仿制产品除按照此前要求进行相关研究外，还应新增人体药效学等效研究，以保证与被仿产品的质量一致性，即对国内低分子肝素制剂仿制药首次提出了“五个一致性”要求，具体包括：“肝素原料来源和解聚方式等同”、“理化性质等同”、“二糖结构单元、片段图和低聚糖类序列等同”、“生物学和生化检测等同”、“人体药效学等效研究”。

根据《关于仿制的低分子肝素类产品新增技术要求的意见》,对于低分子肝素制剂的技术要求明确，未来能够满足“五个一致性”的低分子肝素制剂产品方可取得审批并进入国内市场，而前期已经完成评审的新药需重新按照“五个一致性”的要求进行评审，方可最终取得药品批件。因此，“五个一致性”的要求，对我国低分子肝素仿制药市场格局产生了重要影响，有利于研发实力较强、生产技术水平较高、质量控制体系严格的生产企业继续巩固市场竞争优势，同时提升了低分子肝素制剂市场的准入门槛，优化了市场参与者结构。